[제약&바이오] ADC 개념 5분만에 이해하자

메리츠증권_제약&바이오_240320

김준영_ADC 한권으로 끝내기

 

1. ADC란? 

ADC는 항체 약물 접합체(Antibody Drug Conjugate)란 뜻으로 독성이 강한 약물을 항체에 붙여 질병 세포에 선택적으로 전달하고 정상 세포로 가지 못하게 하는 치료제이다.

ADC는 총 3가지로 구성되어 있다. 어떤 타겟을 향하여 갈지 방향성을 제시하는 Antibody(항체), 그 타겟에 약효를 가하는 Drug(페이로드), 항체와 약물을 잘 연결시켜 타겟 부위에 약물을 해리 시키는 Conjugate(링커)로 이루어져 있다.

ADC 약물은 기존 약물 대비 치료계수(Therapeutic Index, TI)를 늘릴 것이라는 기대감이 컸었다. TI는 원하는 반응을 나타내기 위한 약물용량에 대한 독성을 나타내는 약물용량의 비를 말하며 TI가 크다는 것은 유효농도와 독성농도 사이의 폭이 넓다는 것을 의미하므로 TI값이 클수록 안전성이 큰 약물이라고 할 수 있다. 그러나 초기 기대와 달리 예상외로 강한 독성과 좁은 Therapeutic Index를 보이며 많은 파이프라인들이 실패를 하였고 현재는 소수의 약물만 FDA 승인을 받은 상태이다. 

 

(1) FDA 승인 ADC 약물

현재 전세계적으로 승인된 ADC 약물은 15개이며 그 중 FDA 승인 ADC 약물은 11개 이다. 현재 전세계에서 가장 많이 팔리고 있는 ADC 약물은 Enhertu이다. Enhertu는 2019년 HER2 양성 유방암을 적응증으로 허가 받으며 시장에 진출했다. 그 이후 2021년 HER2 양성 위암, 2022년 HER2 Low 유방암, HER2 변이 폐소폐포폐암으로 적응증을 확대하며 매년 고속 성장을 이뤄내고 있다. 또한 유방암, 위암을 넘어 HER2 발현 고형암 치료제로 허가 심사를 받고 있어 성장세에 대한 기대감이 높아지고 있다. 

 

(2) ADC 거래 현황

ADC  거래 규모와 건수는 계속적으로 증가하고 있다. 거래 종류를 살펴보면 M&A와 파트너쉽 계약이 주기적으로 이뤄지고 있지만 2022년도부터 라이선스 계약이 눈에 띄게 증가하고 있다. 이는 Enhertu, Kadcyla 등 ADC 신약의 매출 성장세와 긍정적인 임상 결과 도출에 기인한다.

다만, 현재는 글로벌 빅파마들의 M&A로 인해 소수의 ADC 플랫폼 기업만 존재하는 상황이다. 그만큼 라이선스 계약면에서 좋은 기술력과 매력적인 파이프라인을 가진 기업들이 글로벌 빅파마들의 관심을 받을 확률이 높아지고 있다는 것.

 

(3) ADC 바이오시밀러 개발의 어려움

ADC 바이오시밀러 개발 어려움은 기술력 부족과 복잡한 특허에 기인한다. ADC 약물의 균등한 물성과 효능을 유지하려면 Conjugation 기술이 중요하나 현재 바이오시밀러 개발 회사 중 기술 수준을 갖춘 기업은 소수에 불과하다. 또한 특허의 경우 ADC 약물 자체 특허도 있지만 항체, 링커, 페이로드 등 세부화된 특허도 여러 개 존재하여 특허 방어가 상당히 용이한 편이다. 

즉, 현재 기술로는 ADC 바이오시밀러의 시장 진입 장벽이 상당히 높기에 ADC 신약의 메리트는 더욱 높아지고 있다. 글로벌 빅파마들이 차세대 동력으로 ADC를 선택한 이유는 검증된 효능도 있지만 특허 방어에서 상당한 이점을 가지고 있는 이유도 크다. 

 

 

2. ADC 기술 트렌드

(1) Antibody: 타겟으로 가는 이정표

항체는 어떤 타겟을 목표로 나아갈지 방향성을 제시해준다. ADC 항체의 조건은 다음과 같다.  
1. 높은 타겟 선택성
2. 긴 반감기와 용이한 약물 침투력
3. 낮은 면역원성

 

여러 종류의 항체 중 ADC의 항체로 주로 쓰이는 항체는 IgG 계열이다. ADC 개발 초기에는 IgG4 항체가 많이 사용되었다. 긴 반감기와 더불어 준수한 면역 활성 능력을 통해 혈액암을 타겟하는 Mylotarg, Besponsa가 개발되었다.  
다만 고형암을 타겟하기에는 능력이 저조하여 긴 반감기와 면역 활성 능력이 더 뛰어난 IgG1 항체를 이용한 ADC가 개발되기 시작했다. 

 

(2) Drug: 효능은 늘리고 부작용은 줄이고

페이로드는 저분자 화합물로 튜불린 억제제(Tubulin Inhibitor)와 DNA 손상제 (DNA-damagin agent)로 나눌 수 있으며 좋은 페이로드의 조건은 다음과 같다. 
1. 세포 독성 효능, 방관자 효과와 더불어 전신 노출 최소화를 통한 부작용 감소 

2. 좋은 용해도와 높은 안정성 및 높은 접합 가능 용이성

 

소수성 높은 페이로드의 단점을 해결하고자 DAR을 낮추는 방법으로 연구가 되었지만 반대로 항암 효능이 떨어지는 단점을 보였다. 즉 방관자 효과를 유지할 수 있으면서 여러가지 단점을 해결할 수 있는 페이로드의 개발이 필요한 상황이다.

 

(3) Conjugate: 링커의 중요성

링커는 링커 자체의 특성도 중요하지만 항체 접합 부위의 특성도 중요하다. 좋은 링커의 조건은 다음과 같다. 
1. 체내 순환 과정에서의 높은 약물 안정성
2. 표적 세포내 효과적인 페이로드 방출
3. ADC 응집을 저해할 수 있는 높은 친수성

 

항체 접합 부위는 라이신(Lys), 시스테인(Cys), 특이적 유도 위치(Site- specific) 방식으로 구성되며 어떤 방식을 사용하느냐에 따라 DAR(Drug Antibody Ratio)이 결정된다. 

- 라이신 : 항체 서열 중 약 90개가 존재하고 이 중 30개 이상의 부위에 링커 접합 가능.  DAR 또한 다양하게 나올 수 있어 품질 관리면에서 단점

- 시스테인 : 사슬 간 4개의 이황화결합을 환원하여 총 8개가 존재. DAR은 2의 배수 형태로 주로 나타나며 0-8 범위 사이의 값을 나타내며 마찬가지로 품질 관리면에서 단점

- 특이적 유도 위치 : 위의 단점을 해결하고자 개발된 방법. 항체 엔지니어링을 통해 특이적으로 치환된 아미노산 잔기가 결합하거나 인위적으로 아미노산을 추가하여 동일한 DAR을 갖춤. 품질 관리 측면에서 장점을 가지고 있어 ADC 개발 방향도 점차 특이적 유도 위치 방법으로 가고 있다 

 

페이로드와 연결되는 링커는 비절단형과 절단형으로 구분한다.

- 비절단형 링커 : 전신 순환에서 매우 안정적인 장점. 그러나 링커와 결합한 상태로 주로 존재하기에 세포 투과성이 낮아 방관자 효과(bystander effect)를 보이기에는 어려움이 있어 주로 혈액암이나 항원 발현도가 높은 암종에만 효과가 있는 단점 

- 절단형 링커 : 크게 화학 절단형과 효소 절단형으로 나눌 수 있다. 

   (1) 화학 절단형 : 세포 내 산성 환경을 가진 엔도좀이나 리소좀(pH 5-6) 환경에서 산성 가수분해 반응에 의해 절단되는 acid-labile 링커와 표적세포 내에 상대적으로 많이 존재하는 환원성 물질에 의해 환원되어 절단되는 reducible 링커가 있다. 다만 acid- labile 링커는 혈액 순환 중 불안정해 전신 독성의 우려 有

   (2) 효소 절단형 : 표적세포 내에 상대적으로 많이 존재하는 효소에 의해 절단되 도록 만들어져 있으며, 주로 Cathepsin 효소를 이용하여 펩타이드 결합이 절단되거나, β-glucuronidase와 같은 특이적인 효소에 의해 절단되도록 설계 

 

 

따라서, ADC의 가장 중요한 요소는 결국 링커와 페이로드의 특성을 잘 활용하여 최적의 DAR을 찾아 효능을 보이는 것이다. DAR이 너무 높을 경우 효능은 증가하지만 독성 또한 증가하며, 약물 간 응집률이 높아져 체내에서 빠르게 제거되는 단점이 있다. 또한 대칭적이지 않은 DAR 형성은 약물의 물성, 링커의 물성 등 ADC의 PK/PD 데이터가 균일하게 나오지 않을 위험을 야기한다.  

즉 최적의 ADC는 항체 구조를 크게 변경시키지 않으며 링커 기술을 통해 균등한 DAR을 가지고 페이로드의 효능에 따라 적절한 DAR을 갖추어야 한다.

 

 

3. ADC의 미래  

ADC는 기존 방식을 넘어 제형 변경, 병용 요법, 이중 항체 ADC, 면역억제제를 페이로드로 활용한 ADC(ISAC) 등 기존의 한계를 뛰어넘기 위해 다방면으로 연구가 진행되고 있다.

ADC 병용 임상 연구는 100개가 진행 중이거나 완료 되었다. 절반 이상이 면역항암제 병용 요법으로 진행 중이며 현재 완료된 임상 중 결과가 발표된 임상 연구 결과를 살펴보았을 때 타겟항암제와 면역항암제가 긍정적인 결과를 도출을 많이 하고 있는 것을 확인할 수 있다. 현재 연구 진행 중인 면역항암제 병용 임상 연구가 많기에 긍정적 임상 결과는 지속적으로 나올 것이다.

 

단일 항체 ADC를 넘어 이중 항체 ADC 또한 연구가 많이 진행되고 있다. 이중항체 ADC는 동일한 타겟을 이중으로 인식하는 Biparatopic ADC와 두 가지의 다른 타겟을 인식하는 Bispecific ADC로 나눌 수 있다.

부작용 대비 효능을 높이면 이중 항체 ADC의 가치는 훨씬 높아질 수 있다. 넓은 스펙트럼의 항원을 타겟하여 효능을 높일 수 있는 장점을 가지고 있으며 ADC 내성 원인 중 하나인 항원 소실(Antigen loss)에 대응할 수 있다. 즉 항원과의 친화성, 페이로드의 독성을 적절히 조절하는 기술이 필요하다.

 

 

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ADC에 대한 개념이 잘 정리돼 있는 보고서입니다.

ADC한권으로 끝내기.pdf

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